نیکی کریمی از دوران دبستان بازی در گروه‌های کوچک تئاتری را آغاز کرد. اولین نقش سینمایی اش را در سال ۱۳۶۸ در فیلم «وسوسه» به کارگردانی جمشید حیدری به دست آورد. ولی نخستین حضور جدی اش را میتوان در فیلم «عروس» به کارگردانی بهروز افخمی در سال ۱۳۶۹ دانست. نیکی کریمی و ابوالفضل پورعرب را اولین ستاره‌های سینمای ایران بعد از انقلاب می‌دانند. بعد از آن، نیکی کریمی در دو فیلم مهم از داریوش مهرجویی به نام‌های «سارا» و «پری» ایفای نقش کرد. در سال ۱۳۷۱ بازی در فیلم «سارا» (اقتباسی از «خانه عروسک» اثر هنریک ایبسن) توانست برای او جایزه بهترین بازیگر زن جشنواره‌های سن سباستین و نانت را به ارمغان بیاورد.
بیشتر بخوانید:راز موفقیت بازیگران دهه ۵۰؛ «سلطنت مطلق»
نیکی کریمی در همان سال برای تحصیل در رشته طراحی لباس به آمریکا رفت و تا زمان بازی در فیلم «پری» اثر داریوش مهرجویی به ایران بازنگشت. بازی نیکی کریمی در این فیلم که اقتباسی از کتاب «فرنی و زویی» اثر سلینجر بود مورد توجه قرار گرفت و برای بار سوم در جشنواره فیلم فجر نامزد سیمرغ بلورین شد.
نیکی کریمی بعد از بازی در چند فیلم از کارگردانانی، چون ابراهیم حاتمی کیا، بهروز افخمی و داریوش فرهنگ در سال ۱۳۷۷ در فیلم «دو زن» به کارگردانی تهمینه میلانی بازی کرد. نیکی کریمی با بازی در این فیلم، به هنرپیشه ثابت چند فیلم بعدی تهمینه میلانی تبدیل شد و این همکاری تا فیلم «واکنش پنجم» ادامه یافت. نیکی کریمی برای پنجمین بار برای فیلم «دو زن» نامزد دریافت سیمرغ بلورین جشنواره فیلم فجر شد و جایزه بهترین بازیگر زن را بخاطر بازی در همین فیلم از فستیوال تائورمینا ایتالیا گرفت.
پس از این که دستیاری عباس کیارستمی را در فیلم «a.b.c. africa» به عهده گرفت، در سال ۱۳۸۰ فیلم کوتاه مستندی با مضمون نازایی با عنوان «داشتن یا نداشتن» ساخت که برنده جایزه باران شد. در سال ۱۳۸۱ در دو فیلم «دیوانه‌ای از قفس پرید» به کارگردانی احمدرضا معتمدی و «واکنش پنجم» به کارگردانی تهمینه میلانی بازی کرد که به خاطر بازی در این دو فیلم جایزه سیمرغ بلورین جشنواره فجر را گرفت. نیکی کریمی برای نخستین بار در فیلم «باج خور» اثر «فرزاد مؤتمن» در یک نقش خاکستری بازی کرد.
نیکی کریمی در سال ۱۳۸۳ اولین فیلم بلندش به نام یک شب را کارگردانی کرد. این فیلم به دلیل شرایط ممیزی در ایران اکران نشد، ولی در جشنواره‌های معتبر خارجی درخشید از جمله در فستیوال فیلم کن مورد توجه قرار گرفت. نیکی کریمی فیلم بعدی خود به اسم چند روز بعد را در سال ۱۳۸۵ و در شرایطی ساخت که هنوز تکلیف اکران یک شب در هاله‌ای از ابهام قرار داشت نیکی کریمی در فیلم دوم خود بازی هم کرد و فیلمی قابل قبول و تحسین شده کارگردانی کرد، ولی باز این فیلم هم خاطربه دلیل مسائل ممیزی در ایران هنوز اکران نشده است. سومین فیلم نیکی کریمی با نام سوت پایان در سال ۱۳۸۹ ساخته شد.
نیکی کریمی همچنین در حرفه عکاسی نیز فعالیت دارد. او تاکنون چند نمایشگاه عکس از کار‌های خود، برپا کرده است. نیکی کریمی تاکنون سبک‌های مختلف عکاسی همچون پرتره و... را تجربه کرده، ولی عکاسی از طبیعت در آثار او چشمگیرتر است.
نیکی کریمی که اعضای خانواده اش در انگلستان یا آمریکا زندگی میکنند بین تهران و لندن در رفت وآمد است.